“AD可能始于较着症状出现前的几年致使几十年。昔日咱们穷乏被世俗接受的法子，能在AD最早期将其识别出来。接管血浆生物艳丽物检测后，早发现、早会诊、早诊治或不再是一句空论。”

撰文 |燕小六

当地时候7月20日，2023年协会国外会议（AAIC）遣散。本次会议公布新版阿尔茨海默病（AD）会诊圭臬更正草案，将血浆生物艳丽物纳入生物艳丽物分类、疾病会诊和分期等条件，称它能有用终了AD早期筛查和会诊。

参与草拟的阿姆斯特丹大学医学中心神经化学素质Charlotte Teunissen默示，异日，AD血液测试不错由全科医师开具，或比其他会诊法子低廉。这份最新草案面前已上线官网，将公开征求公众办法30天，在接受内行的审查和驳斥后会进行更正。预测AD新版会诊指南可于本年年底前崇敬推出。

《中华神经医学杂志》本年5月著作显现，我国事全球AD患者数增速最快的国度之一，60岁以上东说念主群中有983万AD患者、3877万轻度默契损害患者。“医师在病院里等患者，来的80%傍边是中重度拘泥阶段的AD。”都门医科大学宣武病院神经内科主任医师韩璎告诉“医学界”，此时患者可能失去调换才能，或丧失鉴别家东说念主和嫡亲的才能，如故莫得生涯自理才能。

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韩璎是都门医科大学宣武病院国度老年疾病临床医学征询中心中国AD临床前期定约主席。定约命令转变诊治念念路，在AD无症状期就开动积极骚动。韩璎看到草案后直言“很漂泊、有划期间意念念”：“AD可能始于较着症状出现前的几年致使几十年。昔日咱们穷乏被世俗接受的法子，能在AD最早期将其识别出来。接管血浆生物艳丽物检测后，早发现、早会诊、早诊治或不再是一句空论。”

在荷兰插足AAIC的复旦大学附庸华山病院神经内科主任医师郁金泰告诉“医学界”，AD生物艳丽物征询飞速发展，尤其跟着最新草案发布，基于血液生物艳丽物的会诊从征询到临床过渡如故成为趋势。“具有优异会诊性能的血浆生物艳丽物被开发出来并得到临床考证，AD的生物学会诊将变得浩大可行，有望通过大领域的临床应用来缩短会诊老本。大致在不久的将来，血液学检测就能世俗应用于临床履行，援手临床医师进行会诊决策。”

时机熟谙，血液艳丽物终落地

“同业都知说念，我一直在国内保举好意思国国立老化征询院和阿尔茨海默病协会（NIA-AA）于2018年发布的AD征询框架，其中就提到要疼爱生物学谋划。本次新版草案是在该框架基础上，实锤了关系谋划的临床意念念。”韩璎说。

AD会诊难、诊治难，和其发病机制复杂、机理不解相关。从患病服从看，多数患者脑组织会出现一系列病理特征。比如，相较于正常脑，AD患者的神经细胞、神经突触数量暴减；神经元之间会出现淀粉样斑块等格外卵白质；以及，一串串不章程卵白质在细胞内构成神经纤维缠结。

在21世纪之交，这些病感性改变都找到了特异性的生物艳丽物，包括β-淀粉样卵白（Aβ）、病感性tau（p-tau）卵白等。它们不错在脑脊液、脑部影像，以及血液、尿等体液中被检出。多项征询阐明，这些生物艳丽物和疾病、临床症状的发生、发展密切关系。比如，有些东说念主的影像学检测阴性、莫得临床症状，但血浆p-tau可能已显耀升高，这被称为AD临床前期，假以时日就会出现默契损害等临床施展。同期，血浆p-tau谋划会随AD病程而进行性升高，不错监测疾病进展。

Aβ被认为会早于p-tau而出现。“2016年，学界大咖、荷兰阿姆斯特丹阿尔茨海默病中心主任Philip Scheltens在《柳叶刀》发表AD综述。他默示，独一活得充足久，Aβ阳性者最晚会在检出20年后发生AD。”韩璎告诉“医学界”，2011年，NIA-AA就指明，若在AD临床前期积极骚动，不错缩短50%的AD进展速率，减少57%的异日AD拘泥患病数，医疗支拨能从简一半。

近十多年来，NIA-AA更正会诊指南，都强调通过生物学谋划界说、会诊AD。2018年版NIA-AA征询框架更是建议“A/T/N”决策，分别代表Aβ、p-tau，以及代表神经变性/神经元毁伤的生物艳丽物。

韩璎先容，根据2018年版块的会诊框架，不错通过脑脊液、PET-CT或脑磁共振，标注上述艳丽物。独一Aβ阳性，就意味着大脑具有AD病感性改变。要是tau卵白也阳性，就不错会诊AD。

但上述框架并未落成会诊圭臬或临床指南，而是主要用于科研主义。彼时，NIA-AA坦诚存在一些问题，包括笔据主要来自临床样本和高陶冶水平的欧洲东说念主群。以及，生物艳丽物的应用有创或过于玄妙，业界又莫得开发出具有会诊性能、优秀的血浆生物艳丽物。

直到2022年，AAIC发布对AD血液生物艳丽物的稳当使用建议，称有望澈底改变AD会诊、预后查验，以及更正介入检会的遐想。“如今跟着默契真切，东说念主们发当今许厚情况下，影像和血液生物艳丽物并弗成相互代替，更正新版块指南大势所趋。”在2023年AAIC会议上，草案的主要作家、来自好意思国梅奥中心的行业威声Clifford Jack共享说念。

除了纳入新谋划，新版草案的“又一大改变”是聘用数字分期系统、评估疾病进展。包括根据默契险峻进度，将AD分别为0期至6期共7个临床阶段。再根据格外生物艳丽物特征，分出a、b、c和d等4个生物阶段。比如，1a指无症状但生物艳丽物格外，这意味着临床前期。莫得症状、莫得生物艳丽物格外，但佩带高危突变基因者，会被归入0期。

“草案能让AD发刻下机提前15-20年，能检出多数临床前期患者。”韩璎默示，临床已有针对此类情况的骚动技能。本年7月6日在好意思国获批上市的单克隆抗体Lecanemab，被发现不错打消执续积贮的Aβ，缩短成年AD患者的疾病进展速率，减速默契和功能阑珊。韩璎诠释注解，该药对Aβ阳性但tau卵白阴性者，可能获益更大。因此越早开动骚动，获益会越大。

AD早筛需要“压力小极少”的法子

韩璎在门诊平时不错见到因浮躁、不睬解而崩溃的患者家属。他们看到，医务责任者对其家属查验、考一些小学生都会的算术题，但受过高档陶冶的老东说念主愣是答不上来了，一下子就崩溃了，每每会冲着接诊大夫说：“蓝本咱们家老东说念主好好的，服从你们一查验，就说阿尔茨海默病拘泥！咱们家老东说念主还能给孩子热饭呢，还能接送孩子上学呢。昔日的事情都还能牢记呢！怎样就拘泥了呢？！”

“这即是我国民众对AD的默契近况。”韩璎先容，她从2009年开动征询基于神经影像学的AD早期会诊。直于本日，仍会听到好多东说念主说“年岁大了，记不住事情是正常的”。同期，她感受到AD年青化的压力。表面上65岁以后发病的懒散型AD越来越多地出当今50-60岁东说念主群中，“能占门诊就诊1/3-1/4。原因多种种种，包括景况、饮食等。”

详细多份共鸣，记挂、默契功能下落和多种情况相关，包括（MCI）、主不雅默契下落（SCD），或AD等。而MCI、SCD多属于AD临床前期。上述问题的会诊经由一样，包括病史蚁合、身段查验、实验室查验、数种神用神色评估、影像学查验等。其中，脑脊液和脑PET/MRI成像等生物艳丽物检测，是会诊金圭臬，准确率周边。但碍于关系查验可获取性低、有侵入性、禁忌症扫尾，实质上，面前，国内多数下层医疗机构如故更多依赖问卷、量表等神用神色评估，其服从可能因受试者的浮躁、弥留等出现偏差。

韩璎坦言，脑脊液和脑PET/MRI成像等生物艳丽物检测在我国都较难奉行。脑脊液查验需要作念有创的腰椎穿刺，我国所用腰穿针粗且硬，穿刺后患者需去枕横卧6小时、不太便捷。况且，不少东说念主认为腰穿即是“抽骨髓油子”，缓慢弗成作念、接受度很低。相对地，患者及家属对脑PET/MRI成像的接受度高一些，但碍于PET要打针显影剂、有发射性，依然拒却者宽阔。

罕有据显现，约25%-30%临床可会诊AD的患者在专科机构会被误诊。同期，50%-70%的有症状AD患者不才层医疗机构未被识别或正确会诊。临床急需易于赢得、时候和老本效益高且准确的会诊用具。

“动作AD早期筛查的金圭臬，患者对腰椎穿刺的接受进度并不高。PET查验价钱玄妙，检测斥地可及性较低，仅少数病院可开展。该技巧带有一定的辐射。上述这些谬误都扫尾了腰椎穿刺和PET成像在大限制无症状东说念主群中的应用。”郁金泰告诉“医学界”。

“要是抽血发现Aβ、tau都是阳性，医师不错有理有据地诠释风险，劝服患者完成金圭臬查验。患者得意率可能大大普及。”韩璎说。

在本年3月举办的国外阿尔茨海默病和帕金森病会议（AD/PD）上，一项瑞典征询指出，针对AD早筛，生物艳丽物比低级保健医师的分析更可靠。与现行法子比拟，AD患者聘用血液查验时，压力会小得多。

但郁金泰也指出，会诊应该基于生物艳丽物阳性和症状两方面。他先容说，在本次AAIC会议上，与会内行就对此存在分歧。主要争议点围绕两方面。第一，草案纳入更多的生物艳丽物，初志是为了更精确，但临床操作会更复杂、用度更高。第二，那些验血服从阳性但莫得出现症状的东说念主，是否有必要进一步进行玄妙的穿刺查验。

根据郁金泰此前的不雅察征询，在AD生物艳丽物为阳性的东说念主群中，多达1/3者莫得症状，其中有一部分东说念主可能不会发病。他认为，不错将无症状阳性者界说为高危东说念主群，汇聚防患指南、限定危境要素，减速或使之不出现症状。针对这部分东说念主，外周血检测是可行的摈斥决策。要是血液生物艳丽物水平是正常的，有助于摈斥AD病分解诊，减少不消要的腰椎穿刺及玄妙的影像学查验。

从草案到临床世俗诈欺，还有距离

郁金泰告诉“医学界”，好多病院如故开展相应的外周血生物学谋划检测，但更多如故停留在征询阶段，准确性依旧待察。跟着新指南鼓舞，这些实验室会诊有望迎来快速发展。

多名受访者都默示，当下血液生物艳丽物存在一定的使用局限。深圳湾实验室生物医学工程征询所特聘征询员郭升空课题组主要悉力于征询AD病理特征及演化限定。他就认为，“面前存在一些血浆生物象征物阳性但PET影像阴性的情况。大多数征询笔据营救血浆生物象征物可能更早地指示AD发病风险，但不摈斥这些东说念主是由于血浆象征物检测技巧的局限性而出现‘假阳性’。因此，汇聚血浆中AD中枢Aβ病理和Tau病理，偏激他影响AD发病的病理生物象征物一皆，详细判断是有必要的。此外，基于AD血浆生物象征物完成早期会诊时，同期要详细筹商个东说念主的眷属拘泥史，是否佩带AD风险基因、生涯俗例、饮食俗例、高血压、高血脂、高血糖、睡觉、受陶冶进度等要素作详细判断。”

其中，前区和值为：80，和值下降了36个点位；

纵不雅全球，血液生物艳丽物迤逦长入、步调化、可比较的检测圭臬。“不同中心、使用不同试剂，濒临不同东说念主群、聚焦不同介质。数据莫得参考值、也没法比较。”韩璎说，血浆生物艳丽物从实验室走上临床，需要多数东说念主群和部队数据营救，存在东说念主种互异。

2023年3月Alzheimer’s & Dementia发表中德部队征询，阐明这种互异。从服从看，德国部队年龄更大、受陶冶进度更高，默契功能受损更重。此外，两个部队的Aβ阳性率也有显耀互异，中德分别为8.47%和37.29%。

我国确当务之急是张开征询，完善关系艳丽物的循证笔据。“好意思国东说念主也好，欧洲东说念主也好，他们的数据都弗成代表中国东说念主的。”韩璎说。

郁金泰先容，国内比较熟谙的部队包括其团队开发的中国东说念主AD生物象征与生涯相貌征询（CABLE部队）、正在开发的中国健康朽迈与拘泥部队（HEAD部队），中国科学技巧大学附庸第一病院申勇素质牵头的中国朽迈和神经退行性疾病部队（China Aging and Neurodegenerative Initiative，CANDI），以及福清部队、泰州部队、上海朽迈部队等。

此外，本年度AAIC的墙报之一是韩璎素质团队完成的中德两大部队对比征询，聚焦于主不雅默契下落，及与脑内Aβ的关联进行跨文化/东说念主种比较。其中一个部队是韩璎团队完成的中国首个AD超早期征询部队SILCODE。被试东说念主群触及北京、深圳、海口等地，涵盖东说念主口学、默契量表、血浆AD象征物、肠说念菌群、多模态脑MRI、FDG-PET、Aβ-PET及tau-PET等。

郭升空与团队基于粤港澳大湾区“中国AD老年社区部队（大湾区老年脑健康斟酌）”的PET影像数据和血液样本，开展AD血液早期筛选生物艳丽物研发责任，如故找到一些极端有后劲的血液生物艳丽物，能有用预测Aβ-PET显像阳性。他默示，这项新的血液生物象征物不需要依赖玄妙的斥地和耗材，异日还要更多的多中心数据考证，但愿能尽快推向临床，应用于我国临床AD早期筛查。

新版草案称，未指定生物艳丽物参考值，果然圭臬应恭候日后学界征询明确。

贵寓着手：

1.Proposed New Diagnostic Criteria for Alzheimer’s Disease Unveiled at AAIC 2023. AAIC

2.NIA-AA Revised Clinical Criteria for Alzheimer's Disease. AAIC

3.先行者期阿尔茨海默病的通俗筛查中国内行共鸣(2023年版). 中华神经医学杂志. 2023年5月第22卷第5期

4.The Alzheimer's Association appropriate use recommendations for blood biomarkers in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2022 Dec;18(12):2669-2686. doi:10.1002/alz.12756.

着手：医学界

责编：钱 炜

剪辑：赵 静

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